オリゴ核酸の開発・製造において、固相合成は長年にわたり「ゴールドスタンダード」として位置づけられてきました。その理由は、技術的に確立されており、モルスケールまでのスケーラビリティが高く、短期間での開発が可能であることにあります。自動化装置や固相担体、そして人材の専門性も豊富であり、従来の20〜30塩基長の製品には非常に適した手法です。
しかしながら、固相合成にも課題があります。高価な試薬の使用、大量の廃棄物の発生（特に大規模製造時）、長鎖や修飾オリゴ核酸の製造における制約などが挙げられます。収率は50％程度にとどまり、プロセスマスインテンシティ（PMI）は1kgあたり最大5000にも達することがあります。
本記事は「WHAT’S NEXT IN OLIGO MANUFACTURING」シリーズの最終回として、これらの製造課題に対する新たなアプローチをご紹介いたします。

希少疾患向けのオリゴ核酸治療薬や臨床試験用原薬の製造においては、固相合成の低収率や高PMIも許容されてきました。しかし、より広範な疾患領域に向けた商業規模での製造が求められる中、製薬大手をはじめとする業界全体では、固相合成を持続可能な手法とは見なさなくなりつつあります。
従来の合成プロセスは、Letsinger氏やKhorana氏によって確立されましたが、PCRやゲノム解析技術の経験をもとに、酵素合成やバイオ触媒を用いた液相合成など、まったく異なるアプローチによって再構築されつつあります。酵素の精密性と温和な反応条件を活用することで、環境負荷を抑えつつ高品質なオリゴ核酸の製造が可能となるのです。

環境負荷の低減とコスト効率の向上を目指す流れの中で、収率・純度・スケーラビリティを改善する革新的な技術が次々と開発されています。これらの技術は、サプライヤー、CDMO、オリゴ核酸創薬企業にとって、将来の製造手法として注目すべき選択肢となります。 

新たなオリゴ核酸合成技術の台頭

以下は、液相酵素合成およびバイオ触媒技術の一部と、それらを推進する企業の概要です：

これらの次世代技術は、すでに以下のような利点を示しています：

・室温での迅速な反応
・溶媒使用量の削減
・長鎖オリゴ核酸の合成
・高純度（下流精製の簡略化）
・高収率
・環境負荷の大幅な低減

特に、液相酵素合成は、将来的にメトリックトン規模の製造にも対応可能であると期待されています。現在はスケールアップ検証段階にある技術が多いものの、AstraZeneca、GSK、Novartis、Biogen、Rocheなどの大手製薬企業がパートナーシップを結び始めており、予想以上に早い普及が進む可能性があります。

2023年にAsahi Kaseiが実施したTIDES調査（業界関係者110名対象）では、71％が「今後10年以内に酵素合成が主流になる」と回答しています。
この変革は、機器メーカー、材料サプライヤー、CDMO、CROなどの新規・中小企業にとって、数十億ドル規模の市場への参入機会となり得ます。協業・投資・市場参入戦略を検討する際には、技術的および市場的な知見が不可欠ですが、今こそがその検討に最適なタイミングです。

2023年のTIDES調査では、回答者の71％が、今後10年以内に酵素法がオリゴ核酸合成の主流になると考えています。

とはいえ、固相合成が完全に消えることはないと考えられます。初期開発段階においては、依然として信頼性の高い手法であり、希少疾患向けの商業製造（年間kg単位）においては、経済的にも合理的な選択肢となる可能性があります。広範な疾患領域においても、開発初期や臨床初期段階では固相合成が活用されるでしょう。
しかし、トン規模の製造を実現するためには、よりコスト効率の高い製造手法への移行が不可欠です。 

オリゴ核酸サプライヤー・CDMOが検討すべき事項

今後の製造環境に備えるため、既存のオリゴ核酸製造企業・サプライヤーは以下の点を検討することが推奨されます：

  • 新技術の詳細評価（パートナー選定または自社開発）
  • 協業・ライセンス・買収に向けた事業戦略の策定
  • 液相技術のスケールアップ、モデリング、使用
  • グリーンケミストリーの導入、溶媒使用量・PMIの計算と計画
  • 新しい重要なプロセスパラメータ、品質属性、規制要件の理解
  • 酵素・材料サプライヤーの選定と品質評価
  • 既存人材の再教育・スキル転換
  • 既存設備の増設・改造、設備設計、下流工程の最適化
  • 液相プロセス開発を加速するAIの活用
  • 差別化された価値提案と市場メッセージの構築

これらの新技術プラットフォームは、すでにスタートアップ企業、コンソーシアム、大手企業によって導入が始まっており、スケールアップの実証が進むにつれて、より広範な採用が期待されます。

前回の記事、"次世代オリゴ核酸製造技術：ドラッグデリバリーのためのコンジュゲートと脂質ナノ粒子".

要約すると：

固相合成は、現在もオリゴ核酸開発・製造における標準技術です。しかし、オリゴ核酸治療薬が広範な疾患領域に展開される中で、商業化に向けたAPI製造のスケールは拡大し、メトリックトン規模が求められる可能性があります。こうした状況下では、製薬大手によるサステナビリティへの取り組みと相まって、液相合成・酵素合成への関心は今後ますます高まるでしょう。
サプライヤーやCDMOの皆さまにおかれましては、競争環境の変化を注視し、将来の波に乗るための協業・投資戦略をご検討いただくことをおすすめいたします。  

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参考文献

  1. Moody, E., Obexer, R., Nickl, F., Spiess, R., & Lovelock, S. (2023).Enzyme Cascade Enables Production of Therapeutic Oligonucleotides in a Single Operation.Science. https://doi.org/10.1126/science.add5892
  2. ティア・バイヤー、2022年4月、治療用オリゴ核酸の持続可能な合成、生物製剤オックスフォード・グローバル
  3. https://www.pharmaceutical-technology.com/sponsored/oligonucleotides-overcoming-sustainability-challenges-with-manufacturing/
  4. https://exactmer.com/oligonucleotide-synthesis/
  5. https://wyss.harvard.edu/technology/controlled-enzymatic-rna-oligonucleotide-synthesis/
  6. ECO Synthesis™プラットフォームとRNAi治療薬製造の未来 Virtual Key Opinion Leaderイベント、2023年12月8日、Codexis社
  7. ヘレン・アルバート 2023年6月号, 生物触媒プロセス、大規模薬用オリゴ核酸生産に有望, Chemistry World News
  8. 味の素バイオファーマサービス、 オリゴ核酸を研究用から商業用までシームレスに供給
  9. 2023年10月、エボネティクス社が初のDNA合成開発プラットフォームをインペリアル・カレッジ・ロンドンに設置 - 欧州医薬品メーカー